Seguindo a linha de jogos como Grand Theft Auto, Total Overdose explora uma vida no submundo e brinca com os estereótipos do crime organizado - de uma forma bastante cômica.
O jogo abre em 1989, em meio a uma floresta que abriga ruínas incas, Ernesto Cruz está cercado de corpos, resultado de sua missão. Infelizmente, ele falha em alcançar o avião da polícia em sua fuga e nunca volta para casa - o departamento coloca a culpa em uma overdose.
Vários anos depois, o filho de Ernesto, Ramiro Cruz, é arrancado da cadeia pela mesma organização que deixou seu pai para trás. Ele é avisado pelo irmão gêmero Tommy que está no meio de uma investigação secreta para descobrir a verdade sobre a morte do pai. Infelizmente, devido a um acidente com uma granada, Ramiro é o único que pode se infiltrar e terminar o trabalho. Sozinho, ele deve desbaratar o cartel de Papa Muerte e vingar seu pai.
Total Overdose se ambienta nos calientes desertos mexicanos e esconderijos em florestas, até o pior do do submundo da costa da California, misturando ação, perseguições, tiroteios, lutas e garotas... tudo banhado a muita tequila. Total Overdose é totalmente Freeroaming.