Em "Manhunt 2", o jogador controla Daniel Lamb, cientista internado em um hospício privado por The Project, grupo de apoiadores de um programa secreto de criação de armas baseadas em drogas com o qual já foi envolvido. Ao conseguir fugir do hospício, Lamb conta com a ajuda de Leo Kasper, um psicopata que o ajuda nesta jornada violenta. O game traz várias formas para eliminar violentamente os inimigos, usando diversos tipos de armas e elementos do cenário.